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洛谱替尼、瑞波替尼Repotrectinib(repotrectinib,TPX-0005)是什么药?

发布日期:2021-05-24 19:57:37   来源 : 印安心官网    作者 :印安心编辑大卫    浏览量 :21
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洛谱替尼、瑞波替尼Repotrectinib(repotrectinib,TPX-0005)是一种口服多激酶抑制剂,旨在克服由于涉及TRKA,TRKB和TRKC蛋白以及涉及ROS1ALK的溶剂前沿取代而引起的耐药性[1、2]。Repotrectinib比大多数其他TRK / ROS / ALK蛋白抑制剂要小,并且可以穿越血脑屏障,从而提示潜在的CNS活性。



洛谱替尼、瑞波替尼Repotrectinib(是多种激酶的口服抑制剂,包括受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK),c-ros癌基因1(ROS1),神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)1、2和3型,原癌基因。 SRC和粘着斑激酶(FAK),具有潜在的抗肿瘤活性。口服后,repotrectinib结合并抑制ALK,ROS1,NTRK1-3,SRC,FAK以及较小程度上其他激酶的野生型,点突变体和融合蛋白。这些激酶的抑制导致下游信号传导途径的破坏和其中这些激酶过表达,重排或突变的肿瘤的细胞生长的抑制。


洛谱替尼Repotrectinib是一种新一代的ROS1 / TRK / ALK TKI抑制ROS1,效力比crizotinib高90倍以上。临床前研究表明,repotrectinib对所有已知的ROS1融合阳性耐药突变(包括最常见的ROS1溶剂前沿突变(SFM)G2032R)具有强大的激酶抑制活性。方法:在这项正在进行的1期研究(NCT03093116)中,患有晚期ROS1 / TRK / ALK +实体瘤的TKI初治和TKI难治性(≥1 TKI)患者(pts)接受了repotrectinib治疗。终点包括安全性,PK和确诊的总体反应(cORR)。进行了纳入研究的所有患者的安全性分析(n = 75)和ROS1 + NSCLC患者的有效性分析(n = 28)。结果:截至2018年10月31日,使用repotrectinib以40 mg QD至200 mg BID的剂量水平治疗了75点患者。大多数不良事件是可控的,等级(Gr)为1-2。常见(> 20%)与治疗有关的不良事件为头晕(49%),味觉障碍(48%),感觉异常(28%)和便秘(20%)。发生了四种DLT(Gr3呼吸困难/低氧(n = 1); Gr2(n = 1)和Gr3(n = 1)在160 mg BID时出现头晕,Gr3头晕(n = 1)在240 mg QD时发生并进行了管理剂量调整。尚未达到MTD。在所有TKI初次接受治疗的情况下,先前TKI治疗的中位数为1(0-3),并且83%的TKI预处理患者接受了先前的化疗。在10个可评估的TKI初始ROS1 +中NSCLC pts,经盲中央评估(BCR)确认的ORR为90%(95%CI 56-100),中位反应持续时间(DOR)未达到(范围5.5+ – 14.9+个月(mos))。在18个TKI中预处理的患者,经BCR确认的ORR为28%(95%CI 10 – 54),DOR为10.2 mos。亚组分析显示,在9例先前的TKI患者中,cORR为44%(95%CI 14-79),且剂量水平为160 mg QD或更高。在基线时可测量的目标CNS病变的7例中,TKI初始患者中颅内ORR为3/3(100%),DOR(5.5+; 7.2+; 14.85+ mo)和2/4 (50%)DKI(5.5+; 14.8+,mo)分别在TKI预处理的患者中得到了结论: Repotrectinib具有良好 的耐受性,并且在ROS1患者中表现出令人鼓舞的总体和颅内临床活性融合阳性NSCLC。阶段1的注册将继续进行,直到确定RP2D。计划进行一项全球第二阶段研究。

目前 洛谱替尼、瑞波替尼Repotrectinib(repotrectinib,TPX-0005)在全世界还没有上市,患者目前如果有需要用洛谱替尼、瑞波替尼Repotrectinib(repotrectinib,TPX-0005),只能是通过相关医疗机构,申请洛谱替尼、瑞波替尼Repotrectinib(repotrectinib,TPX-0005)的临床试验药。

TPX-0005
洛谱替尼
瑞波替尼
Repotrectinib
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