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全球首个KRAS靶向药获批上市!哪些患者获益最大!?

发布日期:2021-05-31 15:14:21   来源 : unknown    作者 :unknown    浏览量 :14
unknown unknown 发布日期:2021-05-31 15:14:21  
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文|菠萝


(一)刷屏的新药


昨天,我的朋友圈被一个新闻刷屏了:美国FDA批准新型抗癌药Sotorasib(以前代号为AMG510)上市。


这是抗癌药领域一个重要的里程碑事件,因为它是全球首个上市的KRAS靶向药



Sotorasib对什么样患者有用呢?


这次批准的适应证,是治疗携带特定的KRAS基因突变(KRAS-G12C),且用过至少一次其它药物(比如化疗、免疫疗法)的晚期非小细胞肺癌患者。


KRAS-G12C到底是什么意思?


这是KRAS基因突变的一种亚型。


所谓KRAS-G12C突变,就是指KRAS蛋白序列的第12个氨基酸,从正常的甘氨酸(代号为G)突变成了半胱氨酸(代号为C)。这一个小小的变化,就让这个基因功能完全失控,导致细胞癌变。


KRAS基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型,除了G12C,还有G12V、G13V、G12D、G13D,等,也就是蛋白的第12个或第13个氨基酸发生了特殊的突变,从而产生了一个强致癌基因。


Sotorasib是KRAS靶向药,但并不是对所有KRAS突变细胞都有效,而是只针对携带KRAS-G12C突变的肿瘤细胞。


所以,准确地说,Sotorasib应该叫KRAS-G12C靶向药


在临床研究中,100多位使用过免疫疗法或化疗后耐药,同时携带KRAS-G12C的晚期肺癌患者尝试Sotorasib,结果36%患者的肿瘤都显著缩小,平均能持续10个多月。


需要特别指出的是,携带KRAS基因突变的患者,通常就没有EGFR或者ALK基因突变,所以无法从常用的肺癌靶向药中获益。


以前,这些患者只能化疗;PD-1/PD-L1类免疫药物出现后,有些患者也能尝试免疫疗法。但如果患者对免疫疗法或化疗耐药,往往就没有什么好办法了,生存率非常低。


现在,他们又有了新的选择和希望,那就是Sotorasib这样的新型靶向药。


(二)抗癌靶向药的圣杯


近几年是抗癌药的爆发期,每年都有好几个新的靶向药上市,但KRAS靶向药有着与众不同的地位。


KRAS是最早被发现的致癌基因之一,也是肿瘤中突变比例最高的致癌基因之一。


从1982~83年,KRAS被确定是人类肿瘤的致癌基因,到2021年新药上市,科学家花了整整40年,才第一次成功开发出了针对这个基因的靶向药。


几乎所有做抗癌药的科学家,包括菠萝自己在内,都梦想过做出针对KRAS的靶向药,因为它是个完美的抗癌靶点,被称为“肿瘤靶向药的圣杯”。为什么呢?


因为KRAS靶点具备三个重要的特质:


  • 在肿瘤中突变比例高,受益患者多。高达90%的胰腺癌都携带KRAS突变,在结直肠癌和肺癌中比例也很高。

  • 携带KRAS突变的肿瘤细胞,生长强烈依赖这个基因。一旦被抑制,肿瘤细胞就会停止生长或者死亡。

  • 正常细胞没有KRAS突变,也不依赖这个基因。因此,理论上好的靶向药副作用会比较小。


所以,从80年代KRAS突变被发现开始,科学家就一直在尝试各种各样的办法来抑制KRAS的功能。无数科学家和药厂,前仆后继,做了各种努力,但由于复杂的生物学原因,一直失败,无数金钱和时间付之东流。


直到2013年,出现了一个重大突破!


美国加州大学的著名科学家Kevan Shokat在《自然》杂志上发表突破性结果,找到了一种新的抑制KRAS突变的方法,一下子为KRAS靶向药开发带来了全新的思路和希望。


今天上市的Sotorasib,就是基于8年前的这项研究而优化出来的新药。除了它,还有好几个药物,包括紧跟其后的MRTX849、ARS-3248等,都是非常类似的思路和方法。


中国也有很多公司在开发这一类KRAS抑制剂,尤其是看到了AMG510和MRTX849在临床的成功后。一方面,希望国产药物能成功,给患者带来更多选择,另一方面也希望不要一窝蜂,重蹈当年100多个国产PD-1免疫药的覆辙,浪费太多资源。


KRAS靶向药有多大的价值,从Mirati这家小生物技术公司的股价就可见一斑。它的新药MRTX849,在KRAS靶向药开发上目前排名靠前,有望第二个上市。


它在非小细胞肺癌中的早期临床结果看起来很不错:50%以上肿瘤缩小,90%以上肿瘤得到控制。



正因为这些数据,再加上持续创新的研究,这家公司的股票已经从2017年的5美金,持续攀升到今年初的200多美金,目前市值高达81亿美金。


(三)携带KRAS-G12C的患者


大家肯定会问,哪些患者携带KRAS-G12C突变呢?


最新的一些数据显示,在所有中国肿瘤患者中,整体有2-3%携带KRAS-G12C突变。


在不同癌症类型中,这个突变的比例不同。相对而言,肺癌、结直肠癌、胆管癌、子宫内膜癌中比例较高。


这次Sotorasib获批,针对的是非小细胞肺癌。


肺癌是中国第一大癌症,每年有60多万非小细胞肺癌患者。2020年,中国吴一龙团队发表的一项大规模统计发现,中国非小细胞肺癌患者中约3%是KRAS-G12C突变。


简单计算一下,中国每年的KRAS-G12C突变非小细胞肺癌患者有近2万。他们都是潜在的新药获益者。


研究还发现,这些携带KRAS-G12C突变的肺癌患者,恶性程度更高,以往治疗方法更少,生存期更短。



现在新药给他们带来了新的希望。


特别值得一提的是,这个靶向药对于吸烟导致的肺癌患者尤其重要


因为在抽烟的肺癌患者中,KRAS突变比例更高。统计发现,绝大多数中国KRAS-G12C突变的肺癌患者,都是吸烟者或者有吸烟史。


他们会是KRAS靶向药最大的受益人群。


但即使这样,我还是希望更多人能够尽早戒烟,因为再好的药,都比不过不得癌症。


美国由于控烟成功,过去30年,让男性肺癌死亡率下降了50%!远远好过任何药物。更何况,戒烟省钱,不得癌症更省钱!


明天(5月31号)就是世界无烟日,希望更多人能加入戒烟行列,和身边的人共享无烟环境!



(四)前沿和希望


Sotorasib的上市只是一个开始。


针对KRAS突变肿瘤,还有很多别的新药正在临床研究,除了更多KRAS-G12C靶向药,还有针对KRAS-G12D的靶向药,针对SHP2的靶向药,针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药,针对KRAS降解的靶向药,等等。


理论上,这一类KRAS-G12C靶向药还可以和很多药,包括免疫药和靶向药联用,产生更好的效果。


去年看到一个很有意思的案例,一名肺癌患者先后接受了化疗、免疫疗法和 KRAS-G12C抑制剂的治疗,都耐药宣告失败。后来,这名患者开始接受KRAS抑制剂+SHP2抑制剂的组合疗法,结果肿瘤体积成功缩小了60%!


这说明联合用药或许可以让更多患者从中获益。目前有大量组合疗法的临床试验正在进行,让我们拭目以待。


抗癌药的进展日新月异,随时都有好消息出现,希望患者能保持希望,祝福更多人早日康复。


致敬生命!


*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。



参考文献:

1.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc

2.Drugging the Undruggable RAS: Mission Possible? Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 828–851.

3.Characteristics and outcomes of patients with metastatic KRAS-mutant lung adenocarcinomas: the lung Cancer mutation consortium experience. J Thorac Oncol. 2019;14:876–89.

4.Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res. 2020 Jun 25;8:22. doi: 10.1186/s40364-020-00199-z. eCollection 2020.


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